Eine neue synergistische Methode kann Non schaffen

Neue Chemie, neue Enzymologie. Mit einer neuen Methode, die das Beste aus zwei Welten vereint – die einzigartigen und komplementären Aktivitäten von Enzymen und der Photochemie kleiner Moleküle – haben Forscher der UC Santa Barbara die Tür zu neuen katalytischen Reaktionen geöffnet. Ihre synergistische Methode ermöglicht neue Produkte und kann bestehende Prozesse rationalisieren, insbesondere die Synthese nichtkanonischer Aminosäuren, die für therapeutische Zwecke wichtig sind.

„Diese Methode löst meiner Meinung nach eines der wichtigsten Probleme auf unserem Gebiet: wie man neue katalytische Reaktionen im Allgemeinen entwickelt, die sowohl für die Biologie als auch für die Chemie neu sind“, sagte Chemieprofessor Yang Yang, Autor einer Arbeit das erscheint in der Zeitschrift Science. Darüber hinaus ist der Prozess stereoselektiv, was bedeutet, dass eine bevorzugte „Form“ der resultierenden Aminosäure ausgewählt werden kann.

Die synergistische photobiokatalytische Methode besteht aus zwei gleichzeitig ablaufenden katalytischen Reaktionen. Die photochemische Reaktion erzeugt ein kurzlebiges Zwischenmolekül, das mit dem reaktiven Zwischenprodukt des enzymatischen Prozesses zusammenarbeitet, wodurch die Aminosäure entsteht.

Die Biokatalyse beginnt mit einem Enzym, das ein reichlich vorhandenes natürliches Aminosäuresubstrat aktiviert und ein enzymatisches Zwischenprodukt bildet. Währenddessen wird auf der synthetischen Seite ein kleiner Molekül-Photokatalysator dazu gebracht, sichtbares Licht zu absorbieren, um die Energie zur Aktivierung eines anderen Substrats zu nutzen. Diese Reaktion erzeugt eine kurzlebige Radikalspezies – ein vorübergehendes, hochreaktives Molekül, das das Werkzeug der Wahl des Yang Lab ist.

Das Besondere an Radikalen (auch als „freie Radikale“ bekannt) ist, dass sie nicht nur nur von kurzer Dauer sind, sondern auch schwer einzudämmen sind.

„Der allgemeine Konsens besteht darin, dass, wenn man ein Radikal in der Lösung oder außerhalb der Proteintasche bildet, so viele Dinge passieren können, bevor es etwas Produktives tun kann, wie zum Beispiel Nebenreaktionen eingehen oder zerstört werden“, sagt Yang sagte.

Der Trumpf des Labors ist jedoch das durch die enzymatische Reaktion erzeugte Zwischenmolekül, das das freilaufende Radikal einfangen kann.

„Der wichtigste und interessanteste Schritt besteht nun darin, dass diese vorübergehende und kurzlebige Spezies freier Radikale, sobald wir sie gebildet haben, zum aktiven Zentrum des Enzyms wandern und mit dem enzymatisch gebildeten, aktivierten kovalenten Zwischenmolekül reagieren kann“, sagte Yang. „Wir haben im Wesentlichen ein System entwickelt, bei dem das Radikal effizient mit dem enzymatisch gebildeten Zwischenprodukt reagieren und stereoselektive Chemie betreiben kann.“

Yang Yangs Arbeit integriert organische Chemie, metallorganische Chemie, Enzymologie, Protein-Engineering, Bioinformatik und Computermodellierung und befasst sich mit anspruchsvollen Problemen im weit gefassten Bereich der synthetischen Chemie und Katalyse.

Genau diese Effizienz strebt das Yang Lab an, um eine Plattform für die stereoselektive nicht-kanonische Aminosäuresynthese zu schaffen („nicht-kanonisch“ bedeutet einfach, dass diese Proteinbausteine nicht in den Genen von Organismen vorkommen). Zum einen ist der Prozess selektiv für unterschiedliche „Formen“ oder Anordnungen von Atomen relativ zueinander innerhalb der resultierenden Moleküle – ein wichtiger Faktor in der Welt der Stereochemie (auch als 3D-Chemie bekannt). Zweitens ist die herkömmliche Methode zur Synthese nichtkanonischer Aminosäuren ein komplizierter mehrstufiger Prozess.

„Unser Verfahren verkürzt die Synthese nichtkanonischer Aminosäuren um drei bis fünf Schritte. Für Aminosäuren mit mehreren Stereozentren gibt es praktisch keine chemischen Möglichkeiten, diese Verbindungen stereokontrolliert herzustellen.“ Sagte Yang. Für Hersteller von Peptidtherapien könnte dies bahnbrechend sein. Yang hat Anfragen aus der Pharma- und Biotech-Industrie bezüglich einer möglichen Anwendung dieser Technologien für die Aminosäuresynthese erhalten.

Und dabei bleibt es noch nicht. Diese Methode könnte neue Türen sowohl in der Bio- als auch in der Synthesekatalyse öffnen und es Forschern ermöglichen, mit kniffligen Radikalen zu arbeiten, auf zuvor unerreichbare Verbindungen und Moleküle zuzugreifen und bisher unbekannte Reaktionen zu entdecken.

Sonia FernandezLeitender Wissenschaftsjournalist (805) [email protected]

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